Сейчас много говорят о персональных вакцинах против рака. В частности, объявлено, что скоро начнутся клинические испытания таких вакцин, разрабатываемых в Центре Гамалея.
Это направление активно развивается в течении последних нескольких лет и кое-что уже сделано. Я об этом писал. И сейчас мне кажется уместным повторно опубликовать эти посты. Начну с поста опубликованного 23.04.2023.
Сперва обозначу контекст. Обычно вакцины это препараты профилактические, хотя, как из почти любого правила, есть исключения. Профилактические вакцины вводятся здоровому человеку/животному. В идеале такая вакцинация должна предотвратить развитие заболевания, против которого нацелена данная вакцина. С некоторой натяжкой к профилактическим «вакцинам против рака» можно отнести две противовирусные вакцины - против вируса гепатита В (HBV) и против высоко онкогенных вирусов папилломы человека (HPV). Натяжка состоит в том, что обе эти вакцины не являются «противораковыми» в прямом смысле - вызываемые ими иммунные ответы не действуют на раковые клетки, которые обязаны своим появлением данным вирусам. Эти вакцины устраняют саму возможность развития раков, которые могли бы быть «запущены» HBV и HPV (рак печени и рак шейки матки, и некоторые другие), предотвращая инфицирование данными вирусами. Однако большинство опухолей человека не являются вирусными. Для них подобная схема вакцинации не подходит.
Другое дело терапевтическая вакцинация – введение вакцины больному раком с целью «мобилизации» иммунных ответов на опухоль. Такая вакцина должна состоять из антигенов опухолевых клеток (которых нет у нормальных клеток!) и запускать «уничтожающие» иммунные ответы против опухоли. В таком виде вакцинация хорошо вписывается в противоопухолевую терапию.
Идея не нова, но успехов на этом поприще почти не было. Есть ли вообще антигены строго специфические для опухолей долгое время оставалось под вопросом. Ответ на этот важнейший вопрос получен – да, такие антигены есть, их теперь называют опухолевыми «неоантигенами» (neoantigens). Для идентификации неоантигенов используют высокопроизводительное секвенирование ДНК-экзонов (части генома, кодирующей белки) и мРНК опухолевых и нормальных клеток (от одного и того же индивидуума) с последующим биоинформатическим анализом этих последовательностей.
С помощью специальных программ возможно выявить все «открытые рамки считывания» (участки, потенциально кодирующие белки), которые присутствуют в ДНК опухолевых клеток и отсутствуют в ДНК нормальных клеток конкретного индивидууму и определить какие их этих генов экспрессируются (в опухолевых клетках есть соответствующая мРНК). Перевести выявленные ДНК последовательности, кодирующие неоантигены, в аминокислотные последовательности очень просто. Но далее нужно решить задачи куда посложней – отобрать из первичной выборки опухолевых неоантигенов такие, которые имеют наибольшие шансы запустить Т-клеточные ответы против опухоли.
Изучение неоантигенов опухолей человека (лучше других в этом отношении исследованы меланомы) показало, что их набор индивидуален для каждого онкологического больного. Хотя среди неоантигенов меланом человека есть и такие, которые не являются строго индивидуальными.
Теперь о «первой ласточке» на этой «поляне» - результатах клинического испытания, выявившего эффект от дополнения стандартной терапии меланомы вакцинацией противораковыми вакцинами, запускающими иммунный ответ на неоантигены опухоли. Вакцины эти были сделаны хорошо известной компанией Moderna индивидуально для каждого пациента, участвовавшего в этих клинических испытаниях. Предсказуемо это были мРНК вакцины (Moderna один из лидеров в этой области).
Что такое стандартная терапия вынесу за скобки, дабы сконцентрировать внимание на вакцинном компоненте терапии и его эффекте. Упомяну лишь, что это была терапия, направленная на снятие «тормозящего» действия опухоли на иммунные ответы препаратами, которые называются checkpoint inhibitors. Вакцинация в комбинации с такой стандартной терапией работают в тандеме.
Всего в данном клиническом испытании участвовало 157 пациентов с меланомой (стадия III/IV) у которых опухоль(и) были хирургически удалены. Все они получали стандартное лечение (препарат Keytruda компании Merck, ингибитор PD-1). Участники клинического испытания рандомизировано были разделены на две группы:
Стандартное лечение + вакцина: 107 человек
Стандартное лечение без вакцины: 50 человек
Каждый из пациентов первой группы был провакцинирован препаратом индивидуальной мРНК вакцины, кодирующей неоантигены их меланом (до 34 неоантигенов). В целом отбор неоатигенов для каждой индивидуальной вакцины проводился по схеме, конспективно описанной выше. Разработка вакцины для каждого пациента занимала до 2-х месяцев. Срок наблюдений за каждым участником испытаний – 2 года. Учитываемый исход был композитным – возврат меланомы или смерть.
В первой группе (вакцина+) этот исход был зарегистрирован у 24 из 107 пациентов (22%), т.е. 83/107 пациента (78%) в течение 2-х лет находились в полной ремиссии. Во второй группе (вакцина-) этот исход зарегистрирован у 20 из 50 пациентов (40%); т.е. 30/50 пациента (60%) в течение 2-х лет находились в полной ремиссии. Относительное понижение риска смерти/возврата опухоли – 44%.
Как видите до цели – излечение меланомы ещё далеко. Но дорогу осилит идущий... И первые шаги по ней сделаны — впервые показано, что:
1) индивидуализированные вакцины из неоантигенов опухоли реализуемы
2) платформа мРНК вакцин для этого подходит лучше других (как по скорости разработки, так и по возможностям включения множественных антигенов).
Да, эффективность пока оставляет желать лучшего - статистически разница между группами в «серой зоне».
Цена подобного лечения пока, полагаю, запредельна. Но многое в технологии «изготовления» подобных вакцин со временем может быть автоматизировано и «ИИзировано», что снизит цену и, надеюсь, повысит эффективность.
Впрочем, быстро сказка сказывается, да не быстро дело делается… Даже при оптимистичном раскладе (предстоят новые большие клинические испытания этой технологии), по оценкам специалистов, до выхода в практику ещё годы.
Проф_АФВ
Подробнее https://prof-afv.livejournal.com/214756.html?...